Will kommt früh von seiner Reise nach Frankreich zurück und unterbricht die anhaltende Romanze von Grace und Nathan (Woody Harrelson). Nathan fühlt sich schnell ausgegrenzt, wenn Grace ihre ganze Zeit mit Will verbringt, aber als er versucht, sich in Wills und Graces Einkaufstag bei einem Ausverkauf bei Barney's einzumischen, wird er dankbar für Wills Anwesenheit in Graces Leben und erkennt, dass es einfach einige Dinge gibt, die man Will überlassen sollte. Will kommt mit einem fabelhaften Paar Jeans aus Frankreich nach Hause, von denen er darauf besteht, dass es Männerjeans sind, aber alle anderen darauf bestehen, dass sie für eine Frau gemacht wurden. Jack macht sich Sorgen, dass sein Sohn Elliot ihn nicht mag, also nimmt er den Jungen mit zum Einkaufen für die Schule bei Barney's. Elliot probiert Sachen an, die Jack gefallen, zögert aber, sie zu kaufen, und gibt schließlich zu, dass er sie nur anprobiert hat, damit Jack ihn mag. Rosario erinnert Karen daran, dass es ihr fünfzehnter Jahrestag als Geliebte und Dienstmädchen ist, also nimmt Karen Rosario zum Ausverkauf bei Barney's mit, um ihr etwas zu kaufen. Karen ist verblüfft, als Rosario ewig braucht, um sich für ein Paar Schuhe zu entscheiden, und schließlich gibt Rosario zu, dass sie nur etwas Zeit mit Karen verbringen wollte. Karen rennt weg, weil sie Angst hat, eine Emotion zu empfinden.
Will Truman
ist ein schwuler Rechtsanwalt mit Putzfimmel und ein Kontrollfreak. Er steht zwar zu seiner Homosexualität, zeigt diese aber nicht so offen wie Jack. Oft ist ihm Jacks Verhalten peinlich. In Staffel 9 kündigt er seinen Job als Rechtsanwalt und arbeitete an der Universität. In Staffel 10 verlobt er sich mit McCoy Whitman. Im Serienfinale zieht er mit Grace aus der gemeinsamen Wohnung, da beide Eltern eines Kindes werden.
Grace Adler
ist Innenarchitektin und betreibt ein Büro im Puck Building namens Grace Adler Designs. Sie isst gerne und interessiert sich sehr für Mode. Oft kann sie sehr neurotisch und egoistisch sein. In Staffel 10 hat sie eine ernsthafte Beziehung mit Noah Broader. Im Serienfinale zieht sie mit Will aus der gemeinsamen Wohnung , da beide Eltern eines Kindes werden.
Jack McFarland
ist Wills bester Freund und derjenige, der ihn einst dazu brachte, sich zu seiner Homosexualität zu bekennen. Er erfüllt so ziemlich jedes Klischee vom tuntigen Schwulen und verhält sich meist laut und überdreht. Er arbeitet nicht regelmäßig und hält sich selbst für einen begabten Sänger, Tänzer und Schauspieler. Jack hat einen erwachsenen Sohn und in Staffel 9 erfährt man, dass er auch Großvater ist. In Staffel 10 heiratet er seinen Freund Estefan.
Karen Walker
ist Alkoholikerin, wirft gern mal eine „Glückspille“ von ihrem Apotheker ein und ist die ansonsten sorgenfreie Ehefrau des Millionärs Stan Walker. Sie „arbeitet“ in Grace' Büro, erscheint aber unregelmäßig und tut dann auch nichts, außer sich über Grace’ Geschmack, ihre Haare oder die Beziehung zu ihrem „Ehemann“ Will lustig zu machen. Grace beschäftigt sie nur wegen ihrer sozialen Kontakte zur High Society. Da auch sie sehr oberflächlich ist, versteht sie sich sehr gut mit Jack. Im Serienfinale versöhnt sie sich wieder mit Stan und er macht ihr einen erneuten Heiratsantrag.
Rosario Salazar
ist Karens Hausmädchen. Sie stammt aus El Salvador und heiratet kurzzeitig Jack für ihre Green Card. Für Karen ist sie sehr wichtig, da sie ihr Paroli bietet und sich von ihr nichts sagen lässt. In Staffel 9 verstirbt sie.
Die Studenten Will Truman und Grace Adler lernen sich während ihres ersten Semesters an der Columbia University in New York City kennen und werden nur wenig später ein Paar. Obwohl Will von ihrem gemeinsamen Bekannten Jack McFarland dazu gedrängt wird, sich zu seiner verdrängten Homosexualität zu bekennen und sich endlich zu outen, verlobt das Paar sich wenig später. Dies bringt fatale Folgen mit sich: Noch während der Verlobungsfeier offenbart Will Grace, dass er homosexuell ist. Diese wirft ihn daraufhin aus dem Haus und beendet jeglichen Kontakt zu ihm. Erst als Grace und Will sich im Jahr darauf zufällig im Supermarkt begegnen, versöhnen sich beide wieder und sie beschließen, Freunde zu bleiben.
Haupthandlung
Zu Beginn der Serie beschließt Grace, die mittlerweile als Innenarchitektin arbeitet und nach der geplatzten Hochzeit mit ihrem Freund Danny auf der Suche nach einer neuen Unterkunft ist, zu Will in dessen Apartment auf der Upper West Side zu ziehen. Trotz diverser Meinungsverschiedenheiten lernen die beiden, sich auch auf kleinstem Raum zu arrangieren und miteinander auszukommen.
Häufige Besucher im Haushalt der beiden sind sowohl Jack, der mittlerweile als Schauspieler arbeitet und später die Wohnung gegenüber bezieht, als auch Grace’ Assistentin, die alkohol- und tablettenabhängige Millionärsgattin Karen Walker.
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