Will ist mit einem Verlierer namens Paul zusammen und hat es nicht geschafft, mit ihm Schluss zu machen, weil er seinen Hund, Pepper, so sehr mag. Will ist gerade dabei, erneut zu versuchen, mit Paul Schluss zu machen, als Paul Will bittet, Pepper übers Wochenende zu nehmen, während er verreist ist. Will freut sich darauf, ist aber entsetzt, als Pepper wegläuft. Will versucht, Peppers Verschwinden zu nutzen, um Paul dazu zu bringen, ihn zu verlassen, aber stattdessen will Paul Wills Trost. Paul schlägt vor, dass sie übers Wochenende aus der Stadt fahren, und Will kann nicht nein sagen, aber als er Paul abholen will, findet er Pepper im Schlafzimmer versteckt. Es stellt sich heraus, dass Paul Pepper benutzt, um Jungs zu bekommen, und diesen Trick immer wieder anwendet. Pepper hat einen Hunde-Lo-Jack, einen Peilsender-Chip im Nacken, und ist darauf trainiert, wegzulaufen. Will ist schließlich in der Lage, Paul zu verlassen. Grace lernt Karens sehr gut aussehenden Neffen Sumner kennen, und sofort fliegen die Funken. Als Grace Karen sagt, dass sie interessiert ist, erzählt Karen ihr, dass Sumner verheiratet ist. Grace findet heraus, dass Karen lügt, und fragt sie, warum. Karen erzählt Grace, dass sie ihr das nur gesagt hat, weil Sumner Frauen ausnutzt und sie für ihr Geld ausbeutet... tatsächlich ist er dafür einmal ins Gefängnis gegangen. Grace findet schnell heraus, dass auch das eine Lüge ist. Grace ist beleidigt und denkt, dass Karen entschieden hat, dass Grace nicht gut genug für Sumner ist. Als Grace ihre Angestellte damit konfrontiert, gibt Karen schließlich zu, dass sie tatsächlich denkt, Sumner sei nicht gut genug für Grace.
Will Truman
ist ein schwuler Rechtsanwalt mit Putzfimmel und ein Kontrollfreak. Er steht zwar zu seiner Homosexualität, zeigt diese aber nicht so offen wie Jack. Oft ist ihm Jacks Verhalten peinlich. In Staffel 9 kündigt er seinen Job als Rechtsanwalt und arbeitete an der Universität. In Staffel 10 verlobt er sich mit McCoy Whitman. Im Serienfinale zieht er mit Grace aus der gemeinsamen Wohnung, da beide Eltern eines Kindes werden.
Grace Adler
ist Innenarchitektin und betreibt ein Büro im Puck Building namens Grace Adler Designs. Sie isst gerne und interessiert sich sehr für Mode. Oft kann sie sehr neurotisch und egoistisch sein. In Staffel 10 hat sie eine ernsthafte Beziehung mit Noah Broader. Im Serienfinale zieht sie mit Will aus der gemeinsamen Wohnung , da beide Eltern eines Kindes werden.
Jack McFarland
ist Wills bester Freund und derjenige, der ihn einst dazu brachte, sich zu seiner Homosexualität zu bekennen. Er erfüllt so ziemlich jedes Klischee vom tuntigen Schwulen und verhält sich meist laut und überdreht. Er arbeitet nicht regelmäßig und hält sich selbst für einen begabten Sänger, Tänzer und Schauspieler. Jack hat einen erwachsenen Sohn und in Staffel 9 erfährt man, dass er auch Großvater ist. In Staffel 10 heiratet er seinen Freund Estefan.
Karen Walker
ist Alkoholikerin, wirft gern mal eine „Glückspille“ von ihrem Apotheker ein und ist die ansonsten sorgenfreie Ehefrau des Millionärs Stan Walker. Sie „arbeitet“ in Grace' Büro, erscheint aber unregelmäßig und tut dann auch nichts, außer sich über Grace’ Geschmack, ihre Haare oder die Beziehung zu ihrem „Ehemann“ Will lustig zu machen. Grace beschäftigt sie nur wegen ihrer sozialen Kontakte zur High Society. Da auch sie sehr oberflächlich ist, versteht sie sich sehr gut mit Jack. Im Serienfinale versöhnt sie sich wieder mit Stan und er macht ihr einen erneuten Heiratsantrag.
Rosario Salazar
ist Karens Hausmädchen. Sie stammt aus El Salvador und heiratet kurzzeitig Jack für ihre Green Card. Für Karen ist sie sehr wichtig, da sie ihr Paroli bietet und sich von ihr nichts sagen lässt. In Staffel 9 verstirbt sie.
Die Studenten Will Truman und Grace Adler lernen sich während ihres ersten Semesters an der Columbia University in New York City kennen und werden nur wenig später ein Paar. Obwohl Will von ihrem gemeinsamen Bekannten Jack McFarland dazu gedrängt wird, sich zu seiner verdrängten Homosexualität zu bekennen und sich endlich zu outen, verlobt das Paar sich wenig später. Dies bringt fatale Folgen mit sich: Noch während der Verlobungsfeier offenbart Will Grace, dass er homosexuell ist. Diese wirft ihn daraufhin aus dem Haus und beendet jeglichen Kontakt zu ihm. Erst als Grace und Will sich im Jahr darauf zufällig im Supermarkt begegnen, versöhnen sich beide wieder und sie beschließen, Freunde zu bleiben.
Haupthandlung
Zu Beginn der Serie beschließt Grace, die mittlerweile als Innenarchitektin arbeitet und nach der geplatzten Hochzeit mit ihrem Freund Danny auf der Suche nach einer neuen Unterkunft ist, zu Will in dessen Apartment auf der Upper West Side zu ziehen. Trotz diverser Meinungsverschiedenheiten lernen die beiden, sich auch auf kleinstem Raum zu arrangieren und miteinander auszukommen.
Häufige Besucher im Haushalt der beiden sind sowohl Jack, der mittlerweile als Schauspieler arbeitet und später die Wohnung gegenüber bezieht, als auch Grace’ Assistentin, die alkohol- und tablettenabhängige Millionärsgattin Karen Walker.
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