Frasier, Daphne, Niles, Mel und Martin kommen von der Beerdigung von Morrie, dem Portier der Elliott Bay Towers, zurück. Martin hat ein letztes Geschenk von Morrie dabei: eine seltene Flasche Wein. Niles gesteht Frasier, dass er sich Sorgen um seine Beziehung zu Mel macht. Nachdem Niles abstreitet, dass er noch immer Gefühle für Daphne hegt, drängt Frasier seinen Bruder, den Moment zu nutzen und weiterzuziehen. Daphne offenbart Frasier, dass sie weiß, dass Niles seit sieben Jahren in sie verknallt ist und dass sie sich in ihn verliebt hat.
- Kelsey Grammer als Frasier Crane, ein Radio-Psychiater. Er ist ein pingeliger, verklemmter, kultivierter und manchmal auch arroganter Mensch. Aufgewachsen mit einer gebildeten Mutter und einem Vater, der ein "Durchschnittsbürger" ist, verkörpert Frasier die Kultiviertheit der Oberschicht, hat aber dennoch Verständnis für die Kultur der Arbeiterklasse. Nach seiner Rückkehr nach Seattle beginnt er, sich seiner privilegierten Herkunft bewusst zu werden, aber er wird auch egoistischer und distanzierter, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass er die Beziehung zu seinem jüngeren Bruder Niles Crane wieder aufleben lässt. Trotz seines hochmütigen Auftretens hat Frasier jedoch einen klaren Kopf und einen starken Sinn für Ethik.
- Jane Leeves als Daphne Moon (später Crane) ist eine englische Einwanderin aus Manchester, eine Physiotherapeutin und Haushaltshilfe, die von Frasier eingestellt wurde, um seinem Vater zu helfen. Daphnes exzentrische Herkunft aus der Arbeiterklasse und ihre angeblichen hellseherischen Fähigkeiten (die sich oft als richtig herausstellen) führen häufig zu Daphnes komischen Nonsequenzen über ihre ungewöhnliche Familie, die in scharfem Kontrast zur Ungläubigkeit der Cranes stehen. Trotz ihrer unterschiedlichen Erziehung verliebt sich Niles sofort in sie. Niles' Besessenheit von Daphne und ihre Gleichgültigkeit ihr gegenüber werden in den früheren Staffeln der Serie entwickelt.
- David Hyde Pierce als Niles Crane, der jüngere Bruder von Frasier. Er ist ein Psychiater in privater Praxis. Gebildet, kaltherzig und arroganter als Frasier, bildet Niles mit seinen versnobten, ängstlichen Eigenschaften eine Folie für Frasiers eigene Probleme. Trotz dieser Eigenschaften ist er mutig, fürsorglich und gutmütig, was für seine Lieben seine Exzentrizität und seine Macken mehr als wettmacht. Niles steht seinem älteren Bruder sehr nahe, auch wenn die beiden mit ihrer konkurrierenden Art den Zuschauern in der Serie oft viel Humor bieten. Wie Frasier schätzt und respektiert auch Niles die Künste, die Musik und die als intellektuell angesehenen Aktivitäten und zieht diese den meisten Sportarten vor, obwohl er sich in Squash und Krocket auszeichnet. Niles hat eine ausgeprägte Mysophobie, wischt sich nach menschlichem Kontakt oft die Hände ab und wird sogar so dargestellt, dass er an öffentlichen Plätzen die Stühle abwischt, bevor er sich darauf setzt.
- Peri Gilpin als Roz Doyle, die Produzentin von Frasiers Radiosendung. Die aus Bloomer, Wisconsin, stammende Roz, eine von zwei alleinstehenden Frauen in der Serie, wird als krasser Gegensatz zu Daphne dargestellt. Während der gesamten Serie ist Roz' Suche nach Liebe und ihre liberale Einstellung zu Verabredungen das Thema vieler witziger Bemerkungen, insbesondere von Niles. In der Mitte der Serie wird Roz mit ihrem ersten Kind, Alice, schwanger, und die Serie thematisiert einige der Herausforderungen, die es mit sich bringt, eine alleinerziehende Mutter zu sein, einschließlich der Tatsache, dass Roz sich Geld von ihrem Chef leihen muss, und der persönlichen und beruflichen Belastung, die dies für ihre Beziehung bedeutet.
- John Mahoney als Martin Crane, Frasiers und Niles' Vater, ist ein offener und entspannter Polizist aus Seattle, der nach einer Schussverletzung an der Hüfte in den Ruhestand gehen musste. Da er aufgrund dieser Verletzung nicht in der Lage ist, allein zu leben, ist Martin nach Frasiers Rückkehr nach Seattle gezwungen, Frasiers Einladung anzunehmen, bei ihm zu wohnen. Obwohl er und seine Söhne nur wenige Gemeinsamkeiten haben, festigt sich die Beziehung zwischen den drei Männern im Laufe der Serie. Martins Beziehung zu seinem Jack-Russell-Terrier Eddie und sein erbsengrüner, mit Tartan und Twill gepolsterter Sessel sind für Frasier eine ständige Quelle der Verzweiflung. Er ist auch bekannt für seine Vorliebe für Bier (insbesondere für Ballantine).
- Elch als Eddie, Martins Haushund. Eddie nervt Frasier in vielerlei Hinsicht, vor allem, wenn er ihn lange anstarrt. Trotzdem zeigt Frasier gelegentlich Freundlichkeit gegenüber Eddie, indem er ihn streichelt, mit ihm spazieren geht oder ihm Leckerlis gibt.
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