Der Hauptteil der Handlung spielt im Paddy’s, einem Pub in Philadelphia, das Dennis Reynolds, Mac und Charlie Kelly gehört. Dee, die Zwillingsschwester von Dennis, arbeitet dort als Barkeeperin. Der Pub leidet an chronischem Gästeschwund, und so werden unterschiedliche Maßnahmen ergriffen, um den Profit wieder zu steigern. Neben ihrer Tätigkeit im Pub geraten die Charaktere regelmäßig in Schwierigkeiten. Diese werden zumeist durch Flucht bewältigt, eine Lösung der Probleme findet nicht statt.
Sämtliche Hauptcharaktere sind selbstbezogen und egoistisch. Der eigene Vorteil ist jedem am wichtigsten und wird auch durchzusetzen versucht. Mögliche negative Folgen des Handelns werden von den Figuren nicht mit in ihre Überlegungen einbezogen. Amoralische Verhaltensweisen sind ebenfalls stark ausgeprägt.
Charlie Day als Charlie Kelly - Charlie war Miteigentümer von Paddy's Pub, tauschte aber seine Kapitalinvestition gegen "Waren und Dienstleistungen", ein halbes Sandwich und eine andere nicht genannte Entschädigung. Er ist ein Jugendfreund von Mac und ein Highschool-Freund von Dennis und Dee. Er ist auch der Zimmergenosse von Frank. In Staffel 15 findet Charlie seinen Vater, Shelley Kelly, in Irland. Charlie erledigt den größten Teil der eigentlichen Arbeit und der Instandhaltung (genannt "Charlie Work") im Pub. Er kann weder richtig lesen noch schreiben und ist alkoholabhängig. Man sieht ihn oft Klebstoff oder Farbe schnüffeln und verschiedene Dinge essen, die nicht für den menschlichen Verzehr bestimmt sind, wie Katzenfutter und Aufkleber. In der Folge "The Gang's Still in Ireland" der 15. Staffel stellt sich heraus, dass Charlie gälisch lesen und schreiben kann. Er lebt mit Frank in einer heruntergekommenen, von Ungeziefer befallenen Wohnung und hat tief sitzende psychische Probleme. Charlie hat ungelöste Wutprobleme und schreit oft, um seinen Standpunkt klarzumachen. Trotz seines allgemeinen Mangels an Intelligenz ist Charlie ein begnadeter Musiker und ein selbsternannter Experte in Sachen "Vogelrecht". Außerdem ist er auf ungesunde Weise von "The Waitress" besessen, einer wiederkehrenden Figur, die Charlie abstoßend findet und bis zum Finale von Staffel 12 kein Interesse an ihm zeigt.
Glenn Howerton als Dennis Reynolds - Dennis ist Miteigentümer von Paddy's Pub und Dees Zwillingsbruder. Dennis ist mit Abstand der psychopathischste der fünf Freunde: narzisstisch, oberflächlich, hypersexuell, egoistisch und aggressiv. Er hat die Universität von Pennsylvania mit einem Nebenfach in Psychologie abgeschlossen. Seine räuberische Natur zeigt sich oft in zahlreichen Versuchen, verschiedene Frauen zu verführen, die, wenn sie erfolgreich sind, dazu führen, dass er sie in ein Gaslicht taucht und emotional missbraucht, um ihre Gunst zu gewinnen, bevor er sie unweigerlich abserviert, sobald er Sex mit ihnen hatte (eine Methode, die er stolz als "The D.E.N.N.I.S. System" bezeichnet). In Staffel 10 wird bei ihm eine Borderline-Persönlichkeitsstörung diagnostiziert, obwohl er dies häufig abstreitet und sich für völlig rational hält. Er ist davon überzeugt, dass er alles und jeden um sich herum vollständig unter Kontrolle hat, und geht sogar so weit, sich selbst als "goldenen Gott" zu bezeichnen. Im Finale von Staffel 12 erfährt er, dass er einen kleinen Sohn hat und zieht nach North Dakota, um ihn großzuziehen. In Staffel 13 kehrt er nach Philadelphia zurück und unterstützt seine Familie angeblich aus der Ferne.
Rob McElhenney als Ronald "Mac" McDonald - Mac ist einer der Miteigentümer von Paddy's Pub und fungiert auch als Türsteher. Er ist Charlies Kindheitsfreund und Dennis' Highschool-Freund und späterer Zimmergenosse. Als Sohn eines verurteilten Straftäters, der einen Großteil seines Lebens im Gefängnis verbracht hat, versucht Mac häufig, seine Härte zu demonstrieren und bezeichnet sich selbst als "Sheriff von Paddy's". Mac ist zutiefst verunsichert und sucht die Anerkennung seiner Umgebung, insbesondere seines Vaters, seiner apathischen und emotional abwesenden Mutter und von Dennis. Er leidet unter Körperdysmorphie und wurde im Laufe der Serie mit unterschiedlichem Gewicht dargestellt: Vor dem Beginn von Staffel 7 nahm er 60 Pfund (27 kg) zu und wurde mit Typ-2-Diabetes diagnostiziert. Als er schließlich zu einem gesunden Gewicht zurückkehrte, gab er zu, dass er es vermisste, angeblich "furchterregend" auf die Leute zu wirken. Zu Beginn von Staffel 13 war er merklich durchtrainiert und körperlich stärker. Er prahlt oft mit seinen Nahkampffähigkeiten, weicht aber in der Regel vor körperlichen Auseinandersetzungen aus und wird gewöhnlich als der feigste der Bande dargestellt. Mac ist römisch-katholisch, auch wenn er oft stark christlich-fundamentalistische Ansichten vertritt, trotz seines oft amoralischen Verhaltens, wie z. B. Gelegenheitssex mit zahlreichen Frauen, einschließlich Dennis' und Dees Mutter. Obwohl Mac häufig unterstellt wird, homosexuelle Gefühle zu hegen, leugnet er diese Neigung zum Ärger der Bande hartnäckig, bis er sich in Staffel 12 outet. Spätere Episoden zeigen, dass Mac sich sexuell zu seinem besten Freund Dennis hingezogen fühlt. In Staffel 15 hat Mac während einer Reise nach Irland eine Identitätskrise und beschließt, dem Priesterseminar beizutreten, nachdem die Gang ihn in dem Glauben gelassen hat, dass seine Familie holländisch und nicht irisch ist.
Kaitlin Olson als Deandra "Sweet Dee" Reynolds - Dee ist Dennis' Zwillingsschwester und die Kellnerin in Paddy's Pub. Obwohl sie anfangs als "die Stimme der Vernunft" innerhalb der Gruppe dargestellt wird, verliert sie im Laufe der Serie allmählich jeden Sinn für moralische Stärke, den sie einst hatte, und wird häufig als ebenso vorurteilsbeladen und verdorben wie ihre männlichen Freunde dargestellt. Dee trug in der High School eine Rückenbandage, was ihr den Spitznamen "Das Aluminium-Monster" einbrachte, und sie wird von der Gruppe häufig als Vogel bezeichnet. Sie studierte Psychologie an der University of Pennsylvania, schloss ihr Studium aber nicht ab. Dee lebt allein in einer Wohnung. Obwohl sie oft zum Gespött der Bande wird, lässt sie sich häufig in deren Pläne einspannen, was vielleicht darauf zurückzuführen ist, dass sie ständig Anerkennung und Aufmerksamkeit von Gleichaltrigen braucht. Sie besitzt keine Anteile an der Bar - vielleicht wegen der verschiedenen Vorurteile der Bande gegen sie, aber auch wegen ihres Wunsches, eine professionelle Schauspielerin/Komödiantin zu werden (ein Ziel, das sie aufgrund ihres lähmenden Lampenfiebers und ihres allgemeinen Mangels an offensichtlichem Talent immer wieder verfehlt). In mehreren Episoden wird erwähnt, dass Dee ihre Mitbewohnerin am College angezündet hat, und sie wird oft als die körperlich gewalttätigste der Gruppe dargestellt. Obwohl sie sich nach außen hin über das räuberische Verhalten ihres Bruders empört, zeigt sich in späteren Episoden, dass Dee selbst nicht vor solchem Verhalten zurückschreckt, einschließlich ihrer eigenen Version seiner berühmten "Andeutung".
Danny DeVito als Frank Reynolds - Frank, der in der zweiten Staffel eingeführt wird, ist der rechtliche Vater von Dennis und Dee. Er war früher ein erfolgreicher Geschäftsmann mit einer langen Geschichte von illegalen Geschäften und Geschäften mit zwielichtigen Gestalten, beschloss aber, dieses Leben aufzugeben und sich zu rehabilitieren, nachdem er seine "Hurenfrau" verlassen hatte. Seitdem hat er sich seine "wilde" Natur zu eigen gemacht und bezeichnet sich selbst als "Randgruppe". Obwohl er über beträchtliche finanzielle Mittel verfügt, wohnt er mit Charlie in einer heruntergekommenen Einzimmerwohnung, wo sie im Elend leben und zusammen auf einem Ausziehsofa schlafen. Die beiden haben ähnliche Interessen, wie zum Beispiel das unerklärliche Spiel Night Crawlers" zu spielen und nackt in der Kanalisation nach Wertsachen zu stöbern. Frank ist außerdem ein schwerer zwanghafter Spieler, der auf alles wettet, vom Grundschul-Basketball bis zum russischen Roulette. Er bezeichnet sich selbst als einen Meister der Manipulation und übernimmt häufig die Führung bei den Plänen der Gruppe. Er ist immer mit mindestens einer geladenen Handfeuerwaffe bewaffnet (und zögert nicht, diese bei Provokation zu benutzen oder sogar abzufeuern) und schnupft häufig Kokain als Teil seiner täglichen Routine.
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